Die Handlung von American Gods ist in einer Welt angesiedelt, in der Götter und mythische Wesen ausschließlich aus dem Grund existieren, weil die Menschheit an sie glaubt. Je aufgeklärter die sterbliche Spezies jedoch wurde, desto mehr verschwand der Einfluss jener übernatürlichen Kreaturen, die ohne den Glauben der Menschen fortschreitend aus dem Bewusstsein der Weltgeschichte verschwanden. In den Medien – gefördert durch neue Technologien – finden die Menschen neue Götter und im Kapitalismus ein passendes Glaubensbekenntnis dazu. Kein Wunder, dass die alten Göttern verzweifelt versuchen, einen Weg zu finden, um relevant zu bleiben – selbst wenn der unerbittliche Konkurrenzkampf in einem düsteren Rachefeldzug endet.
Als Protagonist der Geschichte fungiert Shadow, ein schweigsamer Beobachter der vonstattengehenden Ereignisse, der aufgrund eines Raubüberfalls, der gewaltig schief gelaufen ist, im Gefängnis sitzt. Ein tragischer Umstand verhilft ihm zur vorzeitigen Entlassung aus der Haft: Seine Frau stirbt bei einem Autounfall mit seinem besten Freund. Kurz darauf macht Shadow die Bekanntschaft mit Mr. Wednesday, der ihn als Bodyguard engagiert. Schnell stellt sich jedoch heraus, dass jener gewisse Mr. Wednesday viel mehr über Shadow und seine Vergangenheit weiß als dieser selbst. Darüber hinaus fordert die Begegnung mit einem Leprechaun namens Mad Sweeney Shadows Glauben heraus: Durch eine magische Goldmünze erwacht seine Frau, Laura, in verwandelter Form zu neuem Leben.
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