Basierend auf wahren Ereignissen erzählt The Serpent die außergewöhnliche Geschichte des Trickbetrügern und Mörders Charles Sobhraj (Tahar Rahim), der schließlich für seine Taten zur Rechenschaft gezogen wird.
Als Edelsteinhändler getarnt, reist Charles mit seiner Freundin Marie-Andrée Leclerc (Jenna Coleman) in den Jahren 1975 und 1976 durch Thailand, Nepal und Indien. Auf ihrer Reise begehen sie eine Reihe von Straftaten, während Charles zum Hauptverdächtigen in einer Reihe brutaler Morde an jungen Reisenden auf dem sogenannten Hippie Trail.
Fortan befindet sich Chalres Sobhraj rund um den Globus auf der Flucht vor der Strafverfolgung und kann den Behörden immer wieder entkommen. Unterdessen gerät der Junior Diplomat der Niederländischen Botschaft in Bangkok, Herman Knippenberg (Billy Howle), in eine kriminelle Verschwörung.
Durch seine Taten setzt Herman eine außergewöhnliche Verkettung von Ereignissen in Gang, die Charles Sobhraj zur meistgesuchten Person Interpols werden lässt. Auf mehreren Kontinenten werden Haftbefehle gegen Charles ausgestellt und für ihn wird es immer schwieriger der Strafverfolgung zu entkommen.
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