- Plattform Playstation 4, Playstation 3
- Genre Action-Adventure, Action
- Publisher Sony Interactive Entertainment
- Entwickler Naughty Dog
- USK 16
- Weiteres zu Uncharted
Nathan Drake und sein bester Freund Victor „Sully“ Sullivan werden bei einem Handel mit dem zwielichtigen Talbot, bei welchem Drake seinen kostbaren, von seinem Vorfahren Francis Drake hinterlassenen Ring gegen eine große Menge Geld eintauschen will, hereingelegt. Katherine Marlowe, eine ehemalige Bekannte von Sully, stiehlt ein gefälschtes Duplikat des Ringes von Drake, in dem Glauben, es sei der echte. Marlowe ist jedoch auch im Besitz einer Scheibe, in welche der echte Ring eingelegt werden kann, die dann Hinweise darauf gibt, wo sich möglicherweise die verlorene Stadt Iram befindet, nach welcher Drake und Sully schon lange suchen.
Drake und Sully verfolgen Marlowe, Talbot und ihre Männer mit Hilfe von Drakes Freund Charlie Cutter sowie Drakes Ex-Freundin Chloe Frazer. Sie schaffen es, die Scheibe zu entwenden und finden im Untergrund Londons eine Karte, die von Lawrence von Arabien stammt, der weitere Hinweise auf Iram gibt. Die vierköpfige Gruppe trennt sich, um den Hinweisen zu folgen: Chloe und Cutter reisen zu einer Zitadelle in Syrien, Drake und Sully suchen ein altes Schloss in Frankreich auf. Dort finden sie zwar einen Teil eines Artefakts, werden aber auch von Talbot und seinen Männern überrascht. Diese nehmen Drake das Artefakt ab und brennen das Schloss nieder, wobei Drake und Sully nur knapp flüchten können.
In dem Glauben, Drake und Sully getötet zu haben, reist Talbot nun nach Syrien, um den zweiten Teil des Artefakts zu finden und auch Chloe und Cutter auszuschalten. Drake und Sully reisen ihnen nach, finden zusammen mit Chloe und Cutter das Artefakt und erhalten so neue Hinweise, durch die sie Iram im Jemen vermuten. Auf dem Rückweg werden sie jedoch von Talbot und Marlowe gestellt. Ihnen gelingt die Flucht, allerdings verletzt sich Cutter dabei schwer, was ihn und auch Chloe, die Drakes Besessenheit nach der Stadt und dem möglichen Reichtum, der sich dort befindet, nicht versteht, dazu bringt, auszusteigen. Sully erklärt sich jedoch dazu bereit, mit Drake in den Jemen zu reisen. Dort bekommen sie Hilfe von der Reporterin Elena Fisher, die Drake und Sully als Journalisten in den Staat Jemen schleust. Unter der Hauptstadt Sanaa finden die drei weitere Hinweise auf Iram, doch noch während sie sich in der Stadt aufhalten, wird Drake ein Pfeil mit einem Halluzinogen in den Nacken geschossen, der seine Sinne verrückt spielen lässt. Als er wieder zu sich kommt, ist er in der Gewalt von Marlowe, Talbot und dem Piraten Rameses, der mit Marlowe zusammenarbeitet. Sie bringen Drake zu einem Schiffsfriedhof und versuchen, ihm die Informationen über die Lokalisation von Iram zu entlocken. Drake kann jedoch fliehen und kämpft sich bis zu einem Kreuzfahrtschiff durch, wo er seinen Freund Sully vermutet, der anscheinend von Rameses ebenfalls gefangen gehalten wird.
An Bord des Schiffes bemerkt Drake, dass Rameses geblufft hat und Sully nicht dort war. Daraufhin tötet Drake den Piraten und in der folgenden Schlacht mit seinen Handlangern wird das Schiff versenkt. Drake wird an einem Strand angespült und trifft in einem nahen Hotel auf Elena, die erzählt, dass Marlowes Männer Sully gefangen genommen und in einem Konvoi in die Rub al-Chali gebracht haben. Drake schmuggelt sich daraufhin in ein Frachtflugzeug, welches über diese Wüste fliegen soll. Dabei kommt es zum Unglück, bei dem das Flugzeug über der Wüste auseinanderbricht. Drake kann unbeschadet in der Wüste landen. Nach langer Reise erreicht er eine Geisterstadt, in der sich Marlowes Männer aufhalten. Er wird von einem Mann namens Salim und seinen Leuten gerettet, die Marlowes Leute schon länger beschatten. Gemeinsam mit ihnen greift Drake den Konvoi an und befreit Sully.
Wenig später erreichen Sully und Drake tatsächlich Iram mitten in der Wüste und lüften das Geheimnis der Stadt: Das dort befindliche Wasser löst Halluzinationen beim Menschen aus, in welchen er furchtbare Ängste durchlebt. Marlowe und ihre Lakaien wollen das Wasser aus Iram herausschaffen und es unter die Zivilisation bringen, um so die Menschheit mit Angst zu kontrollieren. Doch Drake und Sully können ihre Gerätschaften zerstören und so Marlowes Plan durchkreuzen. Die Stadt beginnt nun, zu zerfallen. Drake und Sully beginnen ihre Flucht, stoßen jedoch rasch wieder auf Marlowe und Talbot. Marlowe gerät in tödlichen Treibsand, in welchem sie zu versinken droht. Drake versucht sie zu retten, scheitert jedoch, wodurch er Talbots Wut auf sich zieht. In einem letzten Gefecht kann Drake auch Talbot töten und dann gemeinsam mit Sully aus Iram flüchten. Am Ende treffen Sully und Drake wieder auf Elena und gehen zu dritt einem neuen Abenteuer entgegen.

